Polscy naukowcy coraz bliżej nowych leków dla chorych na COVID-19

Ich odkrycie zostało opublikowane na łamach prestiżowego czasopisma "Nature Chemical Biology".

Związki silnie hamujące działanie jednego z enzymów koronawirusa SARS-CoV-2 - proteazy Mpro, a w konsekwencji - powielanie się (replikację) wirusa, zostały przetestowane w laboratorium na ludzkich komórkach wątroby zainfekowanych koronawirusem.

"Okazało się, że inhibitor proteazy, który zidentyfikowaliśmy, działa praktycznie z taką samą mocą, jak remdesivir (lek przeciwwirusowy dopuszczony obecnie do stosowania u osób z ciężką postacią COVID-19 - przyp. red.), ale jest mniej toksyczny dla komórek ludzkich" - powiedział PAP prof. Marcin Drąg z Katedry Chemii Biologicznej i Bioobrazowania Politechniki Wrocławskiej.

Jego zdaniem rodzi to nadzieję, że w przyszłości można będzie stosować skutecznie koktajl leków w terapii chorych na COVID-19. Remdesivir ma bowiem inny mechanizm działania (jest inhibitorem enzymu o nazwie polimeraza RNA zależna od RNA). "Gdybyśmy mogli podawać koktajl kilku leków, jak w terapii osób z HIV, to na pewno dużo szybciej moglibyśmy leczyć pacjentów z COVID-19" - ocenił badacz.

Już w pierwszej połowie 2020 r. zespół prof. Drąga wykazał, że proteazy wirusa SARS-CoV-2 - proteaza Mpro oraz proteaza PLpro - są identyczne w tzw. miejscu aktywnym z proteazami wirusa SARS-CoV-1, który wywołał epidemię w latach 2002-2003. Miejsce aktywne jest to fragment cząsteczki enzymu, z którym wiąże się substrat (związek podlegający reakcji chemicznej), jak również leki mające za zadanie blokować działanie enzymu.

Proteazy Mpro oraz PLpro są kluczowe w procesie powielania się koronawirusa. Dodatkowo proteaza PLpro uniemożliwia zakażonym ludzkim komórkom obronę przed infekcją. Enzymy te są zatem doskonałym celem dla leków mogących hamować infekcję wirusową. Inhibitory proteaz wirusowych są stosowane m.in. w leczeniu pacjentów z HIV.

"To, że proteazy SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2, który wywołuje COVID-19, są generalnie identyczne w centrum aktywnym było krytyczną informacją. Dla grup naukowców pracujących nad lekami przeciw SARS był to sygnał, że te same leki można testować w przypadku nowego koronawirusa" - powiedział prof. Drąg. Dodał, że jego zespół jako jedyny na świecie jest w posiadaniu technologii pozwalającej na tak szybkie porównanie enzymów wirusa.

Najnowsza publikacja w "Nature Chemical Biology" opisuje dalsze ustalenia polskich naukowców. Udało im się bowiem zidentyfikować nowe związki bardzo silnie hamujące proteazy wirusa SARS-CoV-2. Inhibitor proteazy Mpro został przetestowany w laboratorium prof. Drąga a następnie wysłany do laboratorium prof. Johana Neytsa w Leuven w Belgii. Tam w testach na ludzkich komórkach wątroby zainfekowanych SARS-CoV-2 wykazano, że działa on również dobrze, jak remsedivir. Co ważne, jest on mniej toksyczny dla ludzkich komórek.

W kolejnym etapie związek został przebadany w laboratorium prof. Rolfa Hilgenfelda z Uniwersytetu w Lubece w Niemczech, gdzie rozszyfrowano jego strukturę krystaliczną i wykazano, że faktycznie wiąże się on do centrum aktywnego proteazy Mpro.

Z kolei zespół prof. Wojciecha Młynarskiego z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi sprawdził, w jaki sposób inhibitor proteazy Mpro zachowuje się w materiale biologicznym, pobranym bezpośrednio od osób chorych na COVID-19. Próbki komórek pobierano z gardła pacjentów chorych na COVID-19. Przy pomocy stworzonego w laboratorium prof. Drąga specjalnego markera (którym był inhibitor połączony ze znacznikiem fluorescencyjnym) można było sprawdzić, w jaki sposób proteaza Mpro reaguje z inhibitorem.

"W ten sposób stworzyliśmy kompletny model do projektowania kolejnych leków przeciwwirusowych" - podkreślił prof. Drąg. Zaznaczył, że teraz konieczne są badania kliniczne inhibitora proteazy Mpro, aby można było ocenić jego skuteczność u ludzi.

Kilka dni wcześniej (16 października) na łamach czasopisma "Science Advances" zespół prof. Drąga opisał także dwa inhibitory drugiej proteazy koronawirusa SARS-CoV-2 tj. proteazy PLpro. Działają one selektywnie na enzym wirusa - ale nie na ludzkie proteazy. To znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w wypadku ich zastosowania u pacjentów.

Jak podkreślił prof. Drąg fakt, że proteazy wirusów SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2 są niemal identyczne w centrum aktywnym oznacza, że są one dobrze konserwowane (nie mutują w centrum aktywnym). Znacznie zmniejsza to ryzyko, iż wirus będzie się uodparniał na leki z grupy inhibitorów proteaz.

"To jest doskonała informacja, ponieważ oznacza również, że gdy opracujemy lek, który zadziała na SARS-CoV-2, to będziemy go mogli również stosować w przypadku kolejnej epidemii wywołanej przez innego koronwirusa z tej samej klasy" - zaznaczył specjalista. Dodał, że kolejne pandemie spowodowane przez koronawirusy są kwestią czasu. "Musimy być na to przygotowani i posiadać leki. W przeciwnym razie konieczne będzie znowu opracowywanie szczepionki, co zajmie wiele miesięcy lub lat" - podkreślił.

Jak wyjaśnił, opracowywane obecnie szczepionki przeciw SARS-CoV-2 mają indukować odpowiedź immunologiczną przeciwko białku S lub białku N koronawirusa. Jednak białka te bardzo mocno mutują, to dlatego przy kolejnej pandemii konieczne będzie stworzenie nowej szczepionki.

Prof. Drąg i jego współpracownicy prowadzą dalsze badania. Wiedza na temat obu proteaz została przez nich wykorzystana do tzw. retargetowania leków, tj. szukania nowych zastosować istniejących leków. "Ustaliliśmy, że liczne analogi znanego leku ebselenu, działają bardzo dobrze na obydwa enzymy" - powiedział prof. Drąg. Badania te były prowadzone we współpracy z dr. inż. Mirosławem Giurgiem z Politechniki Wrocławskiej. "Testujemy je aktualnie w laboratoriach wirusologicznych. Ze wstępnych informacji wynika, że wiele z nich działa świetnie" - podsumował prof. Drąg.