Odkrycia polskich naukowców pomogą zwiększyć skuteczność szczepionek i leków mRNA

Zdaniem naukowców najnowsze wyniki tych badań ułatwią tworzenie nowoczesnych leków przeciwko nowotworom i chorobom zakaźnym opartych o mRNA.

"Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii COVID-19. Jednak samo mRNA jest cząsteczką wyjątkowo niestabilną. Nie wpływa to wprawdzie na bezpieczeństwo terapii, ale ogranicza jej skuteczność, np. skraca czas działania" - powiedział PAP jeden z głównych autorów badania, prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej (IIMCB) w Warszawie.

Cząsteczki mRNA zawarte w szczepionkach działają tak samo jak naturalne mRNA (informacyjny lub matrycowy RNA) znajdujące się w naszych komórkach - stanowią matrycę do produkcji białka. "Po podaniu szczepionki domięśniowo, mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S (białko obecne na powierzchni koronawirusa SARS-CoV-2 - przyp. PAP). Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeśli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby" - wyjaśnił cytowany w informacji prasowej przesłanej PAP dr hab. Seweryn Mroczek z IIMCB oraz Uniwersytetu Warszawskiego. Ze względu na niestabilność mRNA szczepionki na nim oparte mają dość ograniczony czas działania.

Jak wyjaśnił w rozmowie z PAP prof. Dziembowski, szczególnie istotną rolę w stabilizacji cząsteczki mRNA i produkcji białka, które jest w niej zapisane, odgrywa tzw. ogon poli(A). Znajduje się on na końcu każdego mRNA i składa się wyłącznie z adeniny. Dlatego zespół naukowców pod kierunkiem prof. Dziembowskiego we współpracy z badaczami z innych jednostek Kampusu Ochota analizował, jak zmieniają się ogony poli(A) w mRNA, które jest obecne w popularnych szczepionkach stosowanych podczas pandemii - Comirnaty i Spikevax. W tym celu badacze wykorzystali tzw. sekwencjonowanie nanoporowe, które pozwoliło na bezpośredni odczyt sekwencji cząsteczek mRNA szczepionek, w tym ogonów poli(A).

"Stworzyliśmy specjalne oprogramowanie do analizy danych z sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, koncentrując się metabolizmie ogonów poli(A)" - skomentował dr Paweł Krawczyk, który w grupie badawczej prof. Dziembowskiego odpowiadał za metody obliczeniowe.

Dotąd zakładano, że ogon może się tyko skracać. Polscy naukowcy wykazali, że enzym TENT5A odgrywa kluczową rolę w wydłużaniu ogona poli(A). Bierze on udział w dodawaniu cegiełek (tj. cząsteczek adeniny) do ogona poli(A) mRNA. Jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu, przede wszystkim w tych, które produkują dużo białek wydzielanych następnie na zewnątrz komórki (tzw. sekrecja). Są to np. osteoblasty produkujące kolagen niezbędny do powstawania kości.

"Wydłużanie ogona poli(A) jest jak odwrócenie klepsydry - +kupuje+ dodatkowy czas, dzięki czemu mRNA działa znacznie dłużej w komórkach" - wyjaśnił dr Krawczyk. Dlatego badacze określili polimerazę TENT5A jako wehikuł czasu dla mRNA.

"Udowodniliśmy, że TENT5A sprawia, że cząsteczki mRNA stają się stabilniejsze, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów - substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu" - dodał dr Krawczyk.

Zespół prof. Dziembowskiego zaobserwował również, które komórki organizmu odgrywają najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA. Są to makrofagi, rodzaj komórek odpornościowych, które odpowiadają za wychwytywanie i neutralizowanie "intruzów".

"To głównie w makrofagach powstaje białko zapisane w mRNA szczepionki, które jest niezbędne do wywołania odpowiedzi immunologicznej i odporności" - powiedział PAP specjalista.

Jak wyjaśnił, po podaniu szczepionki do mięśnia, makrofagi podążają do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych i następnie produkują zapisany w nich antygen. "Gdy w makrofagach brak enzymu TENT5A, szczepionka nie jest tak trwała, powstaje mniej antygenu i odpowiedź immunologiczna jest słabsza" - wyjaśnił prof. Dziembowski.

Jak podkreślił, stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem uniwersalnym, dlatego posiada ogromny potencjał dla medycyny. Polskie odkrycie otwiera drogę do opracowania bardziej trwałych szczepionek i leków opartych na mRNA. "W dużym uogólnieniu można zrobić takie mRNA, które będzie idealnym substratem dla enzymu TENT5A, a jednocześnie zahamować mechanizmy powodujące degradację mRNA" - wyjaśnił prof. Dziembowski. Zaznaczył, że jego zespół ma już pomysły na zastosowanie swojego odkrycia w medycynie.

Przełomowe badania zostały zrealizowane w oparciu o infrastrukturę badawczą IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej. Została ona zakupiona dzięki środkom z Krajowego Planu Odbudowy.

Autorzy badań podkreślają, że publikacja na łamach tygodnika "Nature" (najwyższy na świecie współczynnik cytowań, tzw. Impact Factor - IF, wśród wydawnictw multidyscyplinarnych), stanowi wyróżnienie w świecie nauki. "Nasza droga do Nature była długa i wyboista. Pracę nad projektem rozpoczęliśmy w trakcie pandemii w połowie 2021 roku. Po wysłaniu pierwszej wersji artykułu w grudniu 2022, byliśmy wielokrotnie proszeni o dodanie nowych danych i naniesienie poprawek" - powiedział prof. Dziembowski. Naukowcy są szczególnie dumni z faktu, że jest to pierwsza publikacja w dziedzinie nauk o życiu na łamach Nature w XXI wieku, która została wypracowana wyłącznie przez polskie instytucje naukowe.

Przełomowe wyniki badań stały się inspiracją do stworzenia innowacyjnego programu edukacyjnego. Już w październiku tego roku na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Warszawskiego ruszy nowy kierunek studiów magisterskich - Leki Biologiczne (Biological Therapeutics). Jego współtwórcą jest Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej. Kierunek pozwoli kształcić przyszłe kadry specjalistów w dziedzinie biotechnologii, leków biologicznych i terapii opartych na mRNA.

Joanna Morga